مسی در روزاریو، سانتا فه به دنیا آمد. پدرش خورخه هوراکیو مسی، کارگر کارخانه بود و مادرش سلیا ماریا کوچیتینی، یک نظافتچی نیمه وقت بود. اصلیت والدین مسی ایتالیایی است و به شهر آنکونا باز می گردد.

جد او، آنجلو مسی در سال ۱۸۸۳ به آرژانتین مهاجرت کرده‌است. او از پنج سالگی فوتبال خودش را در تیم گراندولی آغاز کرد؛ تیمی که پدرش در آن زمان مربیش بود. او در سال ۱۹۹۵ به نیوولز اولد بویز رفت تیمی که در همان شهر روزاریو قرار داشت. در سن۱۲ سالگی تشخیص داده‌شد که او با کمبود هورمون رشد مواجه‌است. ریور پلاته به پیشرفت مسی علاقه نشان داد اما پول کافی برای پرداخت هزینه‌های درمان بیماری مسی که ۹۰۰ دلار در ماه بود، نداشت. کارلس رکساچ، مدیر ورزشی وقت باشگاه بارسلونا، توسط بستگان مسی در لیدا و کاتالونیا، از استعداد او آگاه شده‌بود و مسی وخاله‌اش آماده برای ترتیب دادن مذاکره با او بودند. رکساچ، بدون کاغذی در دست، پیشنهاد قرارداد مسی را بر روی دستمال کاغذی نوشت. بارسلونا پیشنهاد برای پرداخت هزینه‌های درمانی را پذیرفت به شرط آنکه مسی حاضر به نقل مکان به اسپانیا باشد. مسی و پدرش به بارسلون نقل مکان کردند، جایی که او در آکادمی جوانان باشگاه ثبت نام کرد.